全球約有2.5億慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，其中我國約有8000萬，仍是沉重的公共衛生負擔。慢性HBV感染者體內持續存在較多的乙肝表面抗原（HBsAg），是導致和維持乙肝免疫耐受的重要因素之一。實現HBsAg陰轉和/或血清學轉換是當前慢性乙肝臨床治療的理想終點，而有效的體液免疫應答是清除HBsAg的關鍵。開發靶向重塑抗HBsAg體液免疫應答的治療策略，對于推進慢性乙肝的功能性治愈至關重要。然而，當前對HBsAg特異性B細胞應答受損相關分化事件和功能表型特征尚缺乏深入系統的認知，缺乏研究工具是其主要限制因素之一。

夏寧邵團隊基于前期篩選的候選乙肝治療性抗體E6F6，構建了可用于持續追蹤HBsAg特異性B細胞的E6F6-B BCR敲入工具小鼠模型?；贓6F6-B細胞過繼轉移模型，探索了HBsAg特異性B細胞在接種治療性疫苗后的分化軌跡和特征，發現在HBV攜帶小鼠中HBsAg特異性B細胞分化出一群功能表型失常的非典型前體樣漿細胞（atypical pre-PC），標志物表現為BLIMP-1+ IRF4+ CD40- CD138- BCMA-，其抗體分泌能力明顯低于對照組。盡管此類atypical pre-PC表達漿細胞分化的關鍵轉錄因子BLIMP-1，但其中對于漿細胞存活至關重要的CD138和BCMA為陰性，并且BCR信號、內質網壓力和凋亡相關信號通路顯著上調，進而在疫苗接種后的第13天至20天快速消失。為了克服該治療性疫苗在HBV攜帶小鼠中誘導功能性B細胞應答受損的問題，研究團隊利用治療性抗體先持續抑制乙肝表面抗原，再進行治療性疫苗免疫，結果顯示序貫聯合療法可顯著誘導更多的正常漿細胞生成，并產生更高水平的功能性抗體，進而實現更佳的HBsAg清除效果。該研究從慢性HBV感染中B細胞應答受損的機制研究出發，進而提出具有更優治療效果的序貫聯合療法，對相關乙肝治療新藥的臨床開發具有指導意義。

高水平HBsAg持續存在導致治療性疫苗誘導的漿細胞分化缺陷

近日，該研究成果以題為“Therapeutic vaccine-induced plasma cell differentiation is defective in the presence of persistently high HBsAg levels”的研究論文在線發表于Journal of Hepatology。廈門大學戚若垚、付饒、雷興、何錦航為該論文的共同第一作者。廈門大學夏寧邵、張天英、袁權，福建醫科大學林旭教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、福建省自然科學基金以及中央高?；究蒲袠I務費的支持。

論文鏈接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)00111-9/abstract

（圖/文 國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心）