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      夏寧邵團隊揭示EB病毒治療新策略:多靶點抗體組合協同增效阻斷EB病毒感染

      日期: 2023-12-15 訪問數:

      EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是一種常見的人類皰疹病毒,也是首個被證明可誘發癌癥的人致瘤病毒。其與人傳染性單核細胞增多癥、多種淋巴瘤及上皮細胞腫瘤的發生發展密切相關,尤其是我國兩廣地區高發的鼻咽癌。全球每年發現EBV感染相關的腫瘤病例超20萬,死亡病例超14萬。此外,EBV感染還可引起多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎等自身免疫性疾病。最新報道還提示EBV再激活與長新冠相關。EBV在成年人群中的感染率高達95%,一旦感染可終生潛伏。其主要通過其表面多種包膜糖蛋白的不同搭配組合實現對人上皮細胞或淋巴B細胞的感染。糖蛋白gp42是EBV感染淋巴B細胞的關鍵分子,而糖蛋白gHgL在EBV感染上述兩類細胞的過程中都發揮著關鍵作用。因此,發現靶向gp42和gHgL高效中和抗體并解析其中和機制從而實現對EBV感染的阻斷,是研發靶向EBV的抗病毒藥物和疫苗的重點方向。

      夏寧邵團隊首先遴選出三株能抑制EBV感染的高效中和單抗,分別是5E3(兔源單抗,靶向糖蛋白gp42)、10E4(兔源單抗,靶向糖蛋白gL)和6H2(鼠源單抗,靶向糖蛋白gH)。為探究這三株抗體的抗病毒治療潛能,研究團隊開展了一系列體內外評價和機制解析實驗。在淋巴B細胞體外感染模型中,證實5E3具有高效中和活性,將三株抗體彼此兩兩聯合都能實現協同中和,且三抗體組合實現的協同中和效價最佳;在上皮細胞體外感染模型中,證明了10E4與6H2聯合具有協同中和效應;在人源化小鼠感染模型中,證明了5E3單獨使用或基于5E3的三抗體雞尾酒療法均能有效抑制小鼠外周血和脾臟中的病毒拷貝數,保護小鼠免于因EBV感染導致的小鼠免疫細胞比例變化、體重下降和脾臟腫大,甚至死亡。為解析上述多靶點抗體協同增效的作用機制,研究人員制備了gp42、gH、gL三個糖蛋白與四個單抗的七元復合物,并利用冷凍電鏡技術解析出分辨率為3.59?的三維結構,以發掘具有重要價值的表位結構信息。其中,gp42中和抗體表位結構信息在EBV研究領域是首次報道。同時,研究團隊也證實糖蛋白gp42能夠誘導產生優勢的EBV中和單抗。最后,基于糖蛋白結合、膜融合以及受體阻斷等實驗方法,研究團隊系統闡釋了gp42、gH、gL特異性中和抗體分別通過受體阻斷、誘導蛋白變構以及膜融合抑制等多種途徑實現協同中和的分子機制。綜上所述,該研究揭示了EBV表面糖蛋白誘導的多靶標中和抗體在阻斷EBV感染細胞中具有協同增效作用,為EBV抗病毒藥物研發的提供了一種新策略,也有助于指導EBV疫苗的理性設計。

      近日,該研究成果以題為“Non-overlapping epitopes on the gHgL-gp42 complex for the rational design of a triple-antibody cocktail against EBV infection”的研究論文在線發表于Cell Reports Medicine。這是廈門大學與中山大學腫瘤防治中心繼合作發現首個高效抑制上皮細胞與B細胞EBV感染的gB中和抗體表位(PNAS,2022)后在EBV抗體治療與疫苗研究領域取得的又一新成果。國家工程中心洪俊平、劉麗琴、吳倩、陳開允、魏冬梅,中山大學腫瘤防治中心鐘玲、張琬琳為該論文的共同第一作者。國家工程中心夏寧邵、陳毅歆、鄭清炳,中山大學腫瘤防治中心、重慶醫科大學張曉,中山大學腫瘤防治中心徐淼為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃青年科學家項目、國家自然科學基金、福建省自然科學基金、重慶市自然科學基金、重慶市教委科技項目等項目的支持。

      論文鏈接:

      1. Cell Reports Medicinehttps://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00490-1#secsectitle0225

      2. PNAShttps://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202371119

      (圖/文 國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心)

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