樹突狀細胞根據功能不同主要可以分為兩大亞群：漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）和經典樹突狀細胞（cDC）。pDC的專長是產生Ⅰ型干擾素，在抗病毒天然免疫應答中發揮著重要作用；而cDC是專職的抗原遞呈細胞。cDC根據其表達的標志分子和功能的不同，又可以分為Ⅰ型經典樹突狀細胞（cDC1）和Ⅱ型經典樹突狀細胞（cDC2）兩個亞群。cDC1最重要的功能是抗原交叉遞呈，吞噬或內吞攝取外源抗原并呈遞給CD8⁺ T細胞。而cDC2主要發揮經典抗原遞呈作用，將外源抗原呈遞給CD4⁺ T細胞?？乖徊孢f呈在抗腫瘤CD8⁺ T細胞免疫應答中有著極為重要的作用。腫瘤細胞通常會下調自身的主要組織相容性復合體（MHC）-Ⅰ表達水平以實現免疫逃逸，而腫瘤微環境中的cDC1可吞噬將死亡的腫瘤細胞，攝取的腫瘤細胞抗原經過轉運加工處理成多肽再裝載在MHC-Ⅰ復合體上被呈遞至cDC1細胞表面，從而激活CD8⁺ T細胞。cDC1發育分化的轉錄調控機制已經得到深入的研究，但是其穩態如何維持及其交叉遞呈功能如何受到轉錄水平的調控還不是特別清楚。

2023年10月20日，肖能明教授課題組在Nature Communications雜志上發表了題為“The transcription factor Zeb1 controls homeostasis and function of type 1 conventional dendritic cells”的研究論文，揭示了Zeb1-microRNA-96/182-cybb通路在cDC1抗原交叉遞呈中的重要調控作用以及Zeb1在脾臟cDC1穩態維持中的必要性。

Zeb1和Zeb2是鋅指E-box結合轉錄因子蛋白家族的兩個重要成員，它們已知最重要的功能是驅動上皮細胞向間充質細胞轉化。Zeb1和Zeb2在小鼠髓系免疫細胞中廣泛表達，Zeb2在樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞以及嗜酸性粒細胞中都有表達；而Zeb1主要在樹突狀細胞和嗜中性粒細胞中表達。Zeb2在樹突狀細胞發育中的作用已經被廣泛研究，然而Zeb1在樹突狀細胞中的作用還知之甚少。

研究人員發現，Zeb1在I型經典樹突狀細胞穩態和功能中的調控作用，可歸納為兩部分：一是在維持I型經典樹突狀細胞穩態方面，樹突狀細胞特異性缺失Zeb1的條件性敲除小鼠的脾臟中因cDC1過度死亡而發生特異性的細胞減少，脾臟cDC1是單核增生李斯特桿菌感染機體的首要細胞，減少cDC1則會增強機體抵抗李斯特桿菌的感染。二是在cDC1對細胞外抗原的交叉遞呈能力方面，在野生型(WT) cDC1中，Zeb1會抑制miR-96/miR-182的轉錄，間接進而促進Cybb的表達，Cybb蛋白表達后被招募至吞噬體內組成NADPH氧化酶Nox2，催化吞噬體活性氧（ROS）的產生，導致吞噬體膜破損將吞噬體內攝取的外源抗原釋放至細胞質中，經過蛋白酶體降解后產生多肽，再裝載至MHC-Ⅰ復合體上，由MHC-Ⅰ呈遞至cDC1細胞表面，完成抗原交叉遞呈功能；而在Zeb1缺失的cDC1中，miR-96/miR-182的過度轉錄會抑制Cybb的表達，沒有辦法產生足夠的吞噬體ROS，造成吞噬體膜無法破損，無法釋放抗原至細胞質中進行蛋白酶體降解，而將大部分抗原轉運至溶酶體內，并在溶酶體內進行無差別降解，損失抗原肽信息，從而無法有效地完成抗原遞呈功能。

該研究首先報道了Zeb1對樹突狀細胞穩態和功能的轉錄調控機制，并鑒定出Zeb1/miR-96/182-Cybb作為調控抗原交叉遞呈的一條新的調節軸，突出了吞噬體活性氧的產生及其導致的吞噬體膜破損在抗原交叉遞呈的重要作用，該研究可能為cDC1在腫瘤免疫治療的應用提供新的靶點。

廈門大學生命科學學院博士生王燕和醫學院博士生張泉是該論文的共同第一作者。肖能明教授和醫學院李奇淵教授為論文的共同通訊作者。該研究得到了廈門大學生物醫學儀器共享平臺和實驗動物中心的大力支持，并受到國家自然科學基金、高層次人才青年項目和中央高?；究蒲袠I務費等的資助。

肖能明教授課題組致力于抗病毒、抗腫瘤T細胞免疫的研究，擬招聘博士后，招收博士生和碩士生加入團隊開展抗病毒、抗腫瘤T細胞免疫研究，歡迎有意者通過郵件聯系(nengming@xmu.edu.cn)。

原文全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42428-7

（圖/文 肖能明課題組）