腦白質病變(Leukodystrophy)是一種常見的神經系統疾病, 主要病理表現為腦白質完整性破壞或脫髓鞘病變, 臨床上可表現為認知障礙、運動障礙、共濟失調及神經元損害的不同組合，常見于腦卒中、阿爾茨海默癥、帕金森病、多發性硬化癥、精神分裂癥等多種疾病中。目前,對腦白質病變的致病因素和發病機制的認識尚不清楚。

在細胞經受熱應激時，經典核轉運蛋白Importin家族成員功能受到抑制，Hikeshi作為入核轉運蛋白介導熱休克蛋白HSP70s (HSP70和HSC70) 的大量入核。目前有病例報道，Hikeshi的錯義突變，p.Cys4Ser及p.Val54Leu，使病人患有腦白質營養不良，表現出下肢痙攣、視神經萎縮、髓鞘發育遲緩等臨床特征。但目前對于Hikeshi 及其突變形式在該遺傳性腦白質病變中的功能和致病機理尚不清楚。

2023年10月20日，細胞應激生物學國家重點實驗室、廈門大學生命科學學院、廈門大學附屬婦女兒童醫院的張亮教授課題組在Developmental Cell上發表了題為Nuclear Import Carrier Hikeshi Cooperates with HSP70 to Promote Murine Oligodendrocyte Differentiation and CNS Myelination的論文，揭示Hikeshi在少突膠質細胞分化和髓鞘生成中的功能和作用機制。

研究人員發現Hikeshi的遺傳突變導致蛋白降解，進而構建了少突細胞譜系特異性敲除的小鼠，發現Hikeshi的缺失會抑制少突細胞分化和髓鞘生成。在少突膠質細胞分化過程中伴隨著HSP70s的入核，而Hikeshi的缺失會影響少突膠質細胞中HSP70s的入核轉運。HSP70s可以正向調控少突膠質細胞的分化，同時在脫髓鞘損傷模型中也驗證HSP70s對于髓鞘再生的重要作用。機制研究發現，E3泛素連接酶FBXW7可以與少突膠質細胞的重要轉錄因子SOX10結合并介導其泛素化降解，而細胞核內的HSP70s能夠減弱FBXW7與SOX10之間的相互作用，維持了SOX10的穩態。

考慮到HSP70s同時作為熱休克蛋白發揮功能，研究人員采用對小鼠無害并且能導致HSP70s入核的輕度熱療，發現熱療對于少突膠質細胞的分化和髓鞘生成具有促進作用，并且能夠有效的緩解缺氧和溶血磷脂酰膽堿（LPC）局部注射所造成的髓鞘損傷。

綜上，該項研究揭示了核轉運蛋白Hikeshi-HSP70s在中樞神經系統中的生理功能和作用機制，以及熱療可作為緩解髓鞘損傷的有效方法，為脫髓鞘相關疾病的研究和防治提供了新的思路。

廈門大學生命科學學院博士生李荔、李道朋、孫狄與廈門大學附屬婦女兒童醫院張雪芹為共同第一作者，通訊作者為張亮教授。

文章鏈接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00489-6

（圖/文 張亮課題組）